导语：我国慢性肾脏病的患病率高达10.8%，但知晓率仅为12.5%，且发病率和死亡率居高不下。慢性肾脏病主要临床表现为肾小球滤过率显著下降、尿蛋白逐渐增加，而且经常伴随有肠道、心血管、内分泌等多系统的并发症。

01

心血管疾病是慢性肾脏病最常见的并发症，预防具有重要的临床意义

1、概述

心血管疾病是慢性肾脏病最常见的并发症和首位（超过50%）死亡原因，而肠道功能紊乱也是慢性肾脏病的常见并发症，临床表现为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、便秘，晚期患者肠黏膜糜烂、溃疡、出血，患者常常以肠道功能紊乱为首发症状。反过来，肠道功能紊乱又会促进尿毒症毒素的生成，进一步加重肾损伤及其并发症，尤其是心血管疾病。

高达30%的慢性肾脏病患者并发心衰，而40-50%的心衰病人合并有慢性肾功能不全。所以肾脏、肠道、心脏作为一个整体而相互影响，鉴于三者之间存在如此密切的联系，近期有研究人员将三者合称为“肾-肠-心”轴，其功能紊乱将形成恶性循环，最终导致慢性肾脏病及其并发症的进展。

因此探索慢性肾脏病合并肠、心功能紊乱的发病机制及其防治策略具有重要的临床意义。值得注意的是，传统的心血管疾病、肠功能紊乱危险因素虽然在慢性肾脏病患者中也普遍存在，但是难以解释此类人群如此之高的心血管疾病和肠功能紊乱发病率。

2、肠功能障碍

肠功能障碍的重要特征即为异常增加的肠道通透性，这也是评估肠黏膜屏障损伤的常见指标。肠黏膜屏障表面是由一层肠上皮细胞组成，它具有选择性的通透性，即它一方面允许离子和小分子营养物质通过肠道，另一方面保护肠组织免受抗原、毒素、病原体等毒性大分子的侵袭。因此肠上皮细胞损伤将直接导致肠屏障功能缺失。

据报道，相邻细胞之间连接形成屏障的方式主要有紧密连接、黏附连接、缝隙连接和桥粒，其中紧密连接是最基础、也是最重要的连接方式。既往研究证实：紧密连接的完整性破坏是肠道通透性增加和肠屏障功能障碍的关键因素，而恢复紧密连接则有益于肠道健康。

然而，紧密连接损伤在慢性肾脏病并发肠功能紊乱中的重要作用及其分子机制迄今尚未完全明了。既往研究多集中于肠道损伤对慢性肾脏病的影响，但是慢性肾脏病引发肠道功能紊乱尚未引起足够重视，而且其机制尚未明确。因此探索慢性肾脏病并发肠道功能紊乱的发病机制及其防治策略具有重要的临床意义。

目前已有少量研究初步证实尿毒症毒素参与了肠屏障损伤。其中，终末期氧化蛋白产物通过调节氧化应激而诱导肠上皮细胞损伤；而一项体外研究发现尿素也能损伤肠屏障。尽管上述实验初步探索了尿毒症毒素对肠黏膜屏障的损伤效应，但是尿毒症毒素与肠道菌群的相互作用及其作用机制还远未解释清楚。

尤其是考虑到肠道菌群与肠功能紊乱的密切关系，那些经由肠道菌群代谢产生、又可能反过来损伤肠道、而且常规透析难以清除的蛋白结合毒素，在慢性肾脏病并发肠功能紊乱中的作用更值得重点关注。因此，我们经过肠道菌群测序和实验验证，聚焦于一种典型的尿毒症蛋白结合毒素，硫酸吲哚酚在肠黏膜屏障损伤中的作用。

3、心脏损伤

同时不宜忽略的，还有慢性肾脏病“肾-肠-心”轴中的心脏损伤。慢性肾脏病引发心功能降低、左心室肥厚、舒张功能不全和（或）不良心血管事件风险增加，称为4型心肾综合征。研究发现，与肾功能正常的人群相比，eGFR<60ml/min/1.73m2者患心衰的风险高出3倍，透析患者中慢性心力衰竭的发生率更是高达普通人群的12-36倍。

慢性心力衰竭是慢性肾脏病终末期尿毒症患者高住院率和高死亡率的主要原因之一，但慢性肾脏病患者慢性心力衰竭易感性增高的机制尚不清楚，普通人群的诊治措施亦不能有效的适用于慢性肾脏病患者，因此进一步阐明慢性肾脏病导致慢性心力衰竭的机制并实施有效干预具有极其重要的临床意义。

左心室肥厚是慢性心力衰竭发生和发展的病理基础，近年来能量代谢重塑在促进左心室肥厚和慢性心力衰竭中的重要作用逐渐引起人们的重视。心肌收缩和舒张需要大量的三磷酸腺苷供能，而三磷酸腺苷缺乏将直接扰乱心脏功能，最终发展成为HF。

正常情况下，心肌所需的三磷酸腺苷中95%来自氧化磷酸化，另外5%主要来自糖酵解；成人心脏产能需要使用的底物中70%到90%来源于脂肪酸，剩余的10-30%主要来自糖和乳酸。在衰竭的心脏中，脂肪酸氧化和氧化磷酸化显著降低。

糖酵解代偿性地升高，称为心肌能量代谢重塑。目前，针对慢性肾脏病心肌能量代谢的研究并不多见。尿毒症大鼠模型12周时出现明显的左心室肥厚、心肌脂肪酸氧化降低，这种心肌能量代谢底物的改变可导致心脏功能的恶化，直至HF。

02

肠道功能紊乱是终末期肾脏病患者的较为常见并发症，危害不容小觑

肠道功能紊乱已经逐渐成为慢性肾脏病患者，尤其是终末期肾脏病患者的常见并发症。然而，对于慢性肾脏病并发肠道紊乱的发病机制仍然缺乏深入的研究。在此项研究中，我们经过初步探索，发现尿毒症毒素硫酸吲哚酚是慢性肾脏病肠屏障破坏的关键因素，线粒体自噬在其中发挥了重要作用。

但是硫酸吲哚酚抑制线粒体自噬流的机制仍有待进一步探讨。已有证据指出，肠道菌群紊乱参与了慢性肾脏病进展，而且有望成为慢性肾脏病患者的潜在治疗靶点，但是在尿毒症状态下发生肠道功能紊乱的机制尚未完全清楚。

硫酸吲哚酚是一种蛋白结合性毒素，常规血液透析难以清除，致使其异常蓄积于肾病患者体内，损伤肾小球、肾小管，诱导肾间质纤维化，进而促进慢性肾脏病进展，因此硫酸吲哚酚是慢性肾脏病的重要致伤因素。我们经体内外实验发现：硫酸吲哚酚能显著诱导肠上皮细胞屏障的损伤。

考虑到有研究者提出硫酸吲哚酚是“肾-肠-心血管”轴的中介，而且硫酸吲哚酚的升高往往伴随着肾功能减退和心血管事件。因此我们提出：作为慢性肾脏病的重要致伤因素，肠道起源的蛋白结合毒素硫酸吲哚酚在肾-肠功能紊乱的恶性循环中可能发挥重要作用。

在腹腔注射硫酸吲哚酚的小鼠肠上皮组织中，我们观察到大量的自噬小体包裹线粒体；与此同时，肠上皮细胞的线粒体功能被硫酸吲哚酚严重破坏。据报道，线粒体损伤时产生大量的过氧化物而诱导细胞死亡，因此受损的线粒体必须清除，以保证细胞正常的生命活动，其有效的清除方式之一即为线粒体自噬。

线粒体自噬能特定地、有选择性地清除那些受损伤的线粒体，同时能减少受损线粒体产生的活性氧以缓解细胞损伤，这对维持细胞和组织稳态至关重要。此外，自噬能通过抑制claudin-2蛋白表达而促进肠上皮细胞的紧密连接，从而维持肠黏膜屏障稳态。

自噬功能障碍则会导致组织炎症，从而引发多种疾病，尤其是肠道疾病；当自噬被抑制后，肠上皮细胞的黏附能力显著降低、肠黏膜屏障受损。自噬基因Atg4b基因敲除的小鼠更容易罹患肠炎；而Atg16l1突变也能通过抑制自噬而导致肠道损伤。

结语：线粒体自噬在肠功能稳态维持中意义重大，但是线粒体自噬在慢性肾脏病肠功能紊乱中的作用尚未阐明。硫酸吲哚酚能诱导多种细胞产生活性氧，而活性氧主要来源于线粒体，并且能反过来促进线粒体损伤。一项体外研究发现，硫酸吲哚酚能通过诱导活性氧而损伤肠上皮细胞所形成的单层膜的完整性。因此，线粒体自噬可能参与了硫酸吲哚酚介导的肠功能紊乱。